Новые лекарства: как происходит разработка лекарств. Этапы разработки лекарственных препаратов

MED24INfO

Новые лекарства: как происходит разработка лекарств. Этапы разработки лекарственных препаратов
  Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации.

Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями — Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами – GLP (Good Laboratory Practice – Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice — Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice – Качественная клиническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования – IND (Investigation New Drug). Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.

Химический синтез лекарственных веществ

  • Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
  • Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул;
  • Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура – фармакологическое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria — опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности — на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности – по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ, screen — отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств – сульфаниламиды. Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины. Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием. Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств – фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия. Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами – новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин — первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов. Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии) Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология. Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных. Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов. После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований. Доклинические испытания Помимо изучения специфической активности, во время доклинических испытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную функцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; кай- церогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД50 — доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (БД50 — доза, которая вызывает гибель 50% животных). Клинические испытания Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиническими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испытания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний». Правила GCP – это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.

Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

  1. фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.

Обычно к I фазе относятся фармакодинамические и фармакокинетические исследования. В ходе испытаний I фазы исследуют:

  • фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
  • биодоступность;
  • метаболизм активной субстанции;
  • влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармако динамику активной субстанции;
  • взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.

В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и

дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

  1. фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности активной субстанции (лекарственного вещества ) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек.
  2. фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расширенные исследования. Они проводятся после получения предварительных результатов, указывающих на эффективность лекарственного вещества, и их главная задача — получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата, которые необходимы для оценки общего соотношения пользы и риска от его применения, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000— 3000). В последнее время появился термин «мегаисследования», в которых могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. В ходе проведения III фазы определяются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее частых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется – новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется — новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни

больной не знают, какой препарат применяется – новый, контрольный или плацебо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни организаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах. Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для принятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов – лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат. Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био- эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концентрации вещества в крови. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов». Регистрация лекарственного препарата Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствующих документов, которые направляются в государственные организации, регистрирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ. Постмаркетинговые испытания Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая получила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IVфаза клинических исследований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения препарата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвестные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы также направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препарата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.

В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические испытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных веществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания нового лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

Источник: //www.med24info.com/books/farmakologiya/etap-sozdaniya-nov-h-lekarstvenn-h-sredstv-16641.html

Как создаются медицинские препараты? Или почему у нас до сих пор нет лекарства от всех болезней?

Новые лекарства: как происходит разработка лекарств. Этапы разработки лекарственных препаратов

ШОК! В среднем от идеи до выведения на рынок нового лекарственного препарата(ЛП) уходит 12-15 лет и более 1 миллиард евро.

Биография каждого нового ЛП имеет схожие этапы.

  • Рождение идеи, то есть поиск «неудовлетворенной потребности».

Случается, когда препаратов для какого-то конкретного заболевания либо нет, либо их побочные явления хуже, чем само лечение. Не во всех случаях сразу начинается разработка, ведь фармкомпаниям нужны средства для покрытий расходов «на науку», которые, как вы уже поняли, могут быть весьма велики.

Даже раньше, чем саму молекулу лекарства ищут то, на что будущий препарат будет воздействовать. Это называется биологическая мишень. Как правило это белок, фермент, или рецептор, который начинает работать неправильно при какой-то болезни. И для лечения болезни нужно на него воздействовать (=починить). На эту биомишень и будет нацелено создаваемое лекарство.

  • Скрининг = поиск молекулы лекарства, способной работать с биомишенью.

Ведется поиск всех подходящих под необходимые требования молекул путем отбора тысяч различных вариантов. Используют компьютерное моделирование и модификации молекул существующих лекарств. Очень очень сложный и трудоемкий этап. Напоминает поиск книги в огромной библиотеке.

  • Оптимизация = выбор рабочих вариантов молекулы.

В ходе отбора химики “прокачивают” молекулу ЛП, чтобы подобрать самую-самую и тестируют эффективность и безопасность. Молекулы-чемпионы регистрируются и защищаются патентами и авторскими правами. Эта фаза длится 4-5 лет, и стоит в среднем 500 млн €.

  • Доклинические исследования безопасности = тесты на животных.

Их проводят согласно правилам Надлежащей Лабораторной Практики (GLP). После этого можно испытывать на людях. И да, сказать, что «ни одного кролика не пострадало» не получится.

  • Клинические исследования 1 фазы = «поисковые исследования».

Проводятся для определения безопасности нового препарата, а также границ допустимых доз для человека.

В ходе фазы 1 здоровые добровольцы (от 20 до 80 чел) принимают субстанцию препарата небольшими дозами для выявления момента, когда он становится токсичен для организма. Соответственно, определяют и безопасную дозу.

К следующим этапам исследования уже подходят зная, сколько препарата можно, а сколько нельзя (делается для того, чтобы “больным” добровольцам не навредить).

  • Проверка правильности концепции = клинические исследования 2 фазы.

Исследования на пациентах. После проверки безопасности на здоровых людях, начинают исследовать эффективность с участием пациентов с заболеванием, для которого предназначен препарат. К этому моменту уже прошло как минимум 8 лет и потратилось как минимум 1 миллиард евро.

  • Клинические исследования 3 фазы.

Цель космической траты денег на этом этапе — подтвердить эффективность и безопасность исследуемого вещества при применении большим количеством пациентов. Более 50 % ЛП не преодолевают этот этап. В целом, неудача ждет более 98% проектов. Доходы, которые будут получены от тех немногих финалистов забега на рынок, должны покрыть издержки на все проекты, как успешные, так и нет.

  • Подача заявки в контрольно-надзорные органы = получение регистрационного свидетельства.

Если ЛП успешно прошел 3 фазу, то его собранное досье отправляется в контрольно-надзорные органы. После одобрения Росздравнадзором, начинается производство и выход на рынок.

  • Работа армии маркетологов.

Происходит распространение информации о новом ЛП среди врачей и прочих специалистов здравоохранения. Но процесс разработки не прекращается, продолжается поиск альтернатив для применения ЛП (вспомните историю виагры) и создавать новые лекарственные формы (например, детские).

Теперь о наболевшем.

Почему вы можете случайно купить «точно такой же» ЛП не за 1500 руб., а за 300? Виноваты ли аптеки?

Спойлер: нет, аптеки не виноваты.

Есть два условных типа фармкомпании: одни вкладывают миллиарды в поиск новых молекул, а другие выпускает уже известные препараты. Соответственно, на рынке есть оригинальные ЛП и дженерики (их аналоги).

Для оригинала патент дает защиту и монополию производства на нескольких лет (срок патента), в это время никто кроме фирмы, обладателя патента не может производить препарат, а после окончания патента появляется толпа производителей, которые начинают препарат копировать.

Что такое дженерики?

Только 62% опрошенных россиян знают, что дженерики – это аналоги оригинальных ЛП (Исследование STADA Group Health Report).

По оценкам Американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), можно сберечь семейный бюджет аж на 52%, если использовать дженерики для лечения.

В США, в частности, для популяризации такой информации существует справочник взаимозаменяемых ЛП с оценкой эквивалентности(«оранжевая книга»). Это ответ на вопрос, как заменить дорогой оригинальный ЛП на доступный дженерик без потери в качестве и эффективности.

Но самая большая проблема дженериков в том, что их качество не всегда контролируется надзорными органами. А ради экономии фармкомпания может и сырье купить «подешевле», и дополнительные вещества (в таблетке их, к примеру может быть несколько десятков) использовать другие, и условия на производстве другие, из-за чего реально попадающая в организм доза ЛП будет ниже, чем у оригинала.

В России на государственном уровне не проводится информационно-образовательных программ об использовании дженериков. Кстати, в нашем законодательстве понятие «дженерики» отсутствует, есть «воспроизведенный лекарственный препарат».

Эффективность.

Для дженериков предусмотрена упрощенная регистрация, чтобы ускорить их вывод на рынок. Т.к.

безопасность и эффективность оригинала уже доказана, проверяется всего два пункта: фармацевтическая эквивалентность (сравнение активного вещества с оригиналом) и биоэквивалентность (совпадение скорости распада, всасывания и вывода из организма дженерика и оригинала).

Все остальное на совести производителя. Отсюда и появление лекарств, прошедших регистрацию, но с недоказанной эффективностью (Аka арбидол и его друзья, которые не смогли, например, пройти проверку американской FDA).

Биосимиляры

Когда молекула ЛП производится живыми организмами, то говорить о полной идентичности дженерика и оригинала нельзя, поэтому можно встретить термин биосимиляр. Это, в том числе дженерики вакцин, антител, инсулина.

Какой лучше?

Официальных данных по этому поводу нет, потому что если дженерик или биосимиляр успешно прошел регистрацию, он, по идее, не может быть лучше или хуже других. Врач, рекомендуя определенный ЛП, будет опираться на знания о производителе, его репутацию, ваш кошелек и риски побочных явлений.

Почему нет универсального ЛП, например от рака?

Дело в строении рака. Любое заболевание (не рак) затрагивает какую-то группу клеток организма. Их можно найти и обезвредить. А рак – масса мутировавших клеток, которые нельзя вылечить и нужно устранить. Почему это трудно? Каждая раковая клетка уникальна. И продолжает меняться с ростом опухоли. Это дает раку фору в борьбе с любыми препаратами.

ЛП просто не успевают за тем, как рак изменяет свою структуру. Поэтому онкологи используют смесь различных веществ, чтобы атаковать максимум типов раковых клеток. Рак — это уникальное явление, и практически к каждому пациенту нужен свой подход и метод.

То есть создать универсальную «пилюлю от рака» нереально, так как лечение онкологии — это процесс, состоящий из комбинаций и этапов.

И о псевдолекарствах.

Все оригиналы и дженерики, легально находящиеся в обращении на территории РФ, можно найти в госреестре Росздравнадзора.

Если предлагаемая пациенту волшебная таблетка там не обнаруживается, то скорее всего это еще одна категория средств без доказанной эффективности, именуемая БАД или биодобавка. Это НЕ лекарство и НЕ лечит.

Его НЕ проверяли годами и НЕ тестировали ни на животных, НИ в лабораториях, НИ на пациентах. “Лечиться” таким средством, или выбрать настоящие лекарство, решать вам.

Будьте здоровы.

//www.proclinical.com/blogs/2019-3/the-top-10-pharmaceutical-companies-in-the-world-2019

//grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

//www.fda.go

Гораздо больше полезной информации о лечении и профилактики болезней на моей страничке: //www.instagram.com/dr.philipp

Источник: //zen.yandex.ru/media/id/5a37cf46a815f1e851bfedfa/5de36f987cccba00b1c2dadf

Мед-Центр Здоровье
Добавить комментарий